撰文/ 方麗華  和信治癌中心醫院資深臨床藥師

近年來，拜分子診斷技術的增進，實體腫瘤的治療也有了巨大的改變，因為增加了可以測定特定有藥可用的致癌基因，如基因激活點突變，基因框內插入、缺失、擴增或重排。精準醫學的概念在於通過生物標誌物，以標靶治療來完成個別化腫瘤治療。

神經營養性原肌球蛋白受體激酶（NTRK）基因融合在2019年也成為癌症治療的新靶標，同時NTRK基因融合也橫跨了幾種不同類型的腫瘤型態。神經營養受體酪氨酸激酶基因稱為NTRK1，NTRK2和NTRK3 ，編碼後的蛋白稱為原肌球蛋白受體激酶 （Tropomyosin receptor kinase,TRK）分別稱為TrkA，TrkB和TrkC。胚胎發育後，Trk蛋白侷限於神經系統，用於幫助調節疼痛、本體感受、胃口和記憶。

Tropomyosin receptor kinase 原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族受體

Trk受體家族包含三種跨膜蛋白，稱為TrkA，TrkB和TrkC受體，是來自NTRK1，NTRK2和NTRK3基因的編碼而來。這些酪氨酸激酶（TK）受體表達在人類神經元組織中，並通過神經營養因子（neurophines, NTs）的激活，在神經系統的發育生理和功能中發揮重要作用。NTs 有神經生長因子（Nerve growth factor, NGF）其特異性配體分別為TrkA、腦源性生長因子（brain-derived growthfactors, BDGF）為TrkB、和NTF-3為TrkC。所有三種Trk受體都建有細胞外結構域用於與配體結合、細胞內的跨膜區域和具有激酶結構域三個區域。配體與受體的結合會引發受體的寡聚化和細胞質內特定酪氨酸殘基的磷酸化，引發信號傳導途徑的激活，導致正常和腫瘤性神經元細胞的增殖，分化和存活。(4)

TRK(Tropomyosin receptor kinase) fused gene原肌球蛋白受體激酶融合基因

NTRK基因融合代表了主要的分子已有致癌和轉化的潛在可能危險。在一些癌症中，TRK基因部分與其他基因相連，且受控於同一套調控元件。這一融合現象的發生會導致TRK基因在本應關閉時被「打開」，從而導致細胞生長失控。持續活化Trk嵌合蛋白大量表現，會造成細胞發育異常以及癌化。生物模型和早期臨床證據顯示這些融合致癌基因，與原始組織無關，固體腫瘤高達1％有此基因突變。

2018年美國食品暨藥物管理局(FDA)11月26日通過了Bayer以及Loxo Oncology兩家藥廠共同研發的TRK抑制劑Vitrakvi® (larotrectinib)的上市。這是第一個獲得FDA批准的不定腫瘤類型（tumor-agnostic indication）的抗癌藥物。用於有神經營養受體酪氨酸激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase)基因融合(gene fusion)的各
種癌症，它不同於傳統抗癌藥物，不針對某個器官、組織的腫瘤，而是針對特定分子標誌物的廣譜抗癌藥，靶向特定的融合基因—TRK突變。用於無抗藥性突變、轉移，或不適於進行手術，且無有效替代方案之幼童及成人實體瘤治療。

2019年8月15日 FDA加快批准了Entrectinib（ROZLYTREK，Genentech Inc.）用於青少年及成人上患有神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合但無後天抗藥性突變的轉移性或手術切除可能導致嚴重的併發症，並且在治療後疾病依然持續進展或目前沒有令人滿意的標準療法。另外，FDA還批准entrectinib 用於有轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）且其腫瘤呈ROS1陽性的成人。

Trk受體信號傳導的示意圖，顯示參與細胞分化、存活的三種主要途徑。 NGF結合TrkA受體會活化Ras /MAPK (絲裂原活化蛋白激酶)途徑，其通過細胞外信號調節激酶（signal-regulated kinase, ERK）信號傳導，促進細胞生長與增生。其他途徑如磷脂酶C-γ（PLCγ）和PI3K也被激活。NTF3偶聯的TrkC，優先引發PI3 / AKT途徑的激活，防止細胞凋亡和增加細胞存活。TrkB 轉傳BDNF信號，透過Ras-ERK，PI3K和PLCγ途徑，引起神經元分化和存活。Trk受體激酶在中樞和周邊神經系統發育與細胞存活有著關鍵的作用。適當調節Trk受體濃度，其活化對細胞功能是很重要。目前已知有幾種中樞神經系統相關疾病（例如，TrkB與癲癇、疼痛神經或憂鬱有關)。NTRK1基因位於染色體1q21-q22,4上，NTRK1基因突變會破壞TrkA蛋白的功能，它存在患有先天性無痛性疼痛（CIPA）症候群的病人中。NTRK2基因圖譜在染色體9q22.17位置、NTRK3基因位於染色體15q25,9上。TrkC受體是一145kD的醣蛋白，大部份存在海馬回，大腦皮層和小腦顆粒細胞層。(reference 4)
AKT, v-akt murine thymoma viral oncogene homologue; BDGF, brain-derived growth factor; DAG, diacyl-glycerol; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GAB1, GRB2-associated-binding protein 1; GRB2, growth factor receptor-bound protein 2; IP3, inositol trisphosphate; MEK, mitogen-activated protein kinase; NGF, nerve growth factor; NTF-3, neurotrophin 3; PI3K, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase; PIP2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; PKC, protein kinase C; PLC, phospholipase C; RAF, rapidly accelerated fibrosarcoma kinase; RAS, rat sarcoma kinase; SHC, Src homology 2 domain containing.

Larotrectinib (商品名: Vitrakvi)

Larotrectinib 是屬廣譜Trk標靶小分子抑制劑，具有高度選擇性，可抑制所有三種TrkA/B/C的蛋白。

雖然TRK基因融合突變發生於成年癌症的機率較低，但是它常常與一些罕見的兒童癌症有關，例如嬰兒纖維肉瘤癌、細胞先天性中胚層腎瘤和乳頭狀甲狀腺癌。根據發表在“The lancet Oncology”上的I / II期研究結果，對於有TRK融合陽性實體腫瘤病人，larotrectinib達到前所未有的客觀反應率為93％。(1)

這是一項多中心，開放性的研究，收錄24名病人。病人年齡為1個月至21歲，並且所有病人均被診斷為局部晚期或轉移性的復發或疾病惡化的實體腫瘤或中樞神經腫瘤，對目前可用的治療，皆無反應。 17名病人帶有TRK融合蛋白，而7名病人則沒有。有TRK融合陽性癌症的患者中，8例（47％）是嬰兒纖維肉瘤，7例（41％）患有其他軟組織組織肉瘤，兩個（12％）患有乳頭狀甲狀腺癌。在這些病人中，有22位病人可以評估反應，其中15人攜帶有TRK融合蛋白。所有帶有TRK融合的14名病人通過研究者評估其客觀反應。有4位達到腫瘤完全消失（CR）和10位達到腫瘤部分反應（PR）。在隨後的評估中，一名病人開始有反應，接下來反應腫瘤變為穩定。

通過獨立的放射學檢查確認了14例（93％）有2例CR和12例達到腫瘤部分客觀反應。其他沒有TRK融合蛋白的7位病人腫瘤，均為進展。

“藥物不良事件”多為1級或2級（88％）。最常見的larotrectinib相關不良事件是肝臟丙氨酸和天冬氨酸氨基轉移酶升高（42％），白血球減少症（21％）和嘔吐（21％）。沒有觀察到4級或5級治療相關的不良事件。 TRK抑製劑larotrectinib用於TRK基因融合陽性腫瘤兒科病人，耐受良好且表現出令人鼓舞的結果。推薦劑量為無論年齡大小，嬰兒，兒童和青少年均為100毫克/平方米（每次劑量最多100毫克）。

接續前面的研究和納入前瞻性TRK融合陽性癌症病人：有成人的1期研究，兒童的階段1-2期研究，或階段2期的青少年和成年人。根據獨立審查，綜合分析的主要研究終點指標是總體回應率。次要終點指標研究包括反應持續時間，無疾病進展的生存期和安全性。在TRK融合的癌症病人臨床試驗中，larotrectinib （Vitrakvi）的總體反應比率(ORR)為75%（N = 55）（95%CI，61%-85%），其中包括22%的完全緩解反應（CR）率。larotrectinib廣譜標靶17種不同癌症(圖二)患者（年齡範圍在4個月至76歲）的總體反應率為75％。根據獨立評估，總體反應率為75％。80％還在進行研究評估。在1年時，71％腫瘤反應還在進行中，55％的病人腫瘤沒有進展。尚未達到中位反應持續時間和無進展存活期。追蹤中位間時間為9.4個月，86％有反應的患者（44例有38例）繼續接受治療或接受治癒的手術。沒有3級或4級的不良事件。(3)

Entrectinib (商品名Rozlytrek)

Entrectinib 是可以進入中樞神經多重激酶抑制劑，其標靶為TrkA/B/C, ROS1 and ALK 酪氨酸受體激酶(tyrosine kinases) 抑制劑。可抑制腫瘤且對中樞神經系統具有通透性，該藥物的副作用大多為1-2級。

以下三個多中心單臂臨床試驗(5)，對54名接受不同劑量和時間表的Entrectinib成年病人有NTRK基因融合陽性腫瘤的療效進行了研究：ALKA、STARTRK-1（NCT02097810）和STARTRK-2（NCT02568267）； 94％的人每天口服一次Entrectinib 600 mg。由獨立研究評估有57%反應率(95％CI：43-71）。 68％的病人的反應持續時間長於6個月時間，45％的病人反應持續時間超過12個月。其中最常見的癌症是肉瘤(sarcoma)、非小細胞肺癌(NSCLC)，乳腺類分泌性癌、乳腺癌、甲狀腺癌和結直腸癌。

在同三個試驗中，有ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，每天口服一次Entrectinib 600 mg，有53位病人可以進行評估客觀反應。 追蹤中位時間為15.5個月（IQR 13.4-20.2）。 持續反應中位時間為24.6個月（95％CI 11.4–34.8）。 在可進行安全性評估的病人中，134位病人中有79位（59％）患有1至2級與治療相關的不良事件。 134名病人中有46位（34％）有3-4級與治療相關的不良事件，最常見的是體重增加（8％）和中性顆粒細胞減少症（4％）。 15名病人（11％）有與治療相關的嚴重不良事件，其中最常見的是中樞神經系統疾病（3％）和心臟疾病（2％）。 沒有發生與治療有關的死亡。(6) 對於有NTRK基因融合陽性實體癌或ROS1陽性NSCLC的成年人，建議entrectinib劑量為每天600 mg口服一次。對於NTRK基因融合陽性實體癌且≥12歲的病人，則根據體表面積提供劑量建議。

結論

Larotrectinib的批准上市，樹立了NTRK基因融合類癌症治療的新里程碑。在治療上，larotrectinib、Entrectinib皆不受限於腫瘤類型，在TRK基因融合陽性癌症病人中也證實具有顯著且持久的抗腫瘤活性。開創了針對基因型，不定腫瘤類型的廣靶藥物。

Reference :

1. Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for pediatric solid tumors harboring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicenter, open-label, phase 1/2 study [published online March 20, 2018]. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30119-0.
2. Moreno L. An active drug for TRK-positive pediatric solid tumors [published online March 20, 2018]. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30191-8.
3. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018; 378:731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.
4. Amatu A, et al. ESMO Open 2016;1:e000023. doi:10.1136/esmoopen-2015-000023
5. FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor [press release]. FDA website. Posted August 15, 2019. https://bit.ly/2TDORX1. Accessed August 15, 2019.
6. Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials. Lancet Oncol 2020; 21: 261–70